Bronkhorst

Biotechnologie und Bioreaktoren: eine stark diversifizierte Technologie

5. Mai 2020 Gunther Kolder und Dion Oudejans

​Was ist Biotechnologie?

Die Biotechnologie ist eine Technologie, die bereits seit tausenden von Jahren existiert, aber erst in den letzten 20 Jahren wirklich ins Rampenlicht gerückt ist. Warum ist das so?

Unter Zuhilfenahme von geeigneten Bakterien-, Hefen- und Zellstämmen werden Substanzen in Bioreaktoren synthetisiert, die in vielen Bereichen des täglichen Lebens, zunehmend aber auch in Bereichen der pharmakologischen Wirkstoffsynthese ihre Anwendung finden. Joghurtherstellung und Bierbrauprozesse sind sehr alte Anwendungen. Zusatzstoffe für die Lebensmittel- und Getränkeindustrie wie Vitamine oder Farbstoffe werden häufig ebenfalls in Bioreaktoren hergestellt und stammen aus Bioprozessen neueren Datums. Durchflussregler spielen in nahezu allen Bioreaktoren eine eminent wichtige Rolle. Der rasante Aufstieg der Biotechnologie und ihre stetig wachsenden Anwendungsgebiete sind Grund genug, mehr über diese faszinierende Technologie zu erfahren.

Unsere Bioreaktor-Produkte
Was ist Bioprocessing und Bioreaktoren?

​Der Bioreaktor, das Herzstück des Prozesses

Einfach gesagt ist ein Bioreaktor ein Gefäß, in dem biologische Prozesse ablaufen. Die meisten Bioreaktoren verfügen über Steuerungen zu ihrem Betrieb, von der einfachen Handsteuerung bis hin zu komplexen, vollautomatisierten PLC-Steuerungen. Typischerweise ist der ablaufende Prozess in einem Bioreaktor ein Batch-Prozess und die Zeit zwischen Beginn und Ernte wird Kampagne genannt.

Die Mehrzahl der Bioreaktoren muss mit Gasen und Nährstoffen versorgt werden, damit Bakterien, Hefen oder Zellen wachsen und die gewünschte biologische Synthese stattfinden kann. Die Zusatzstoffe werden in der Regel kontinuierlich über einen Zeitraum von einigen Tagen bis zu mehreren Wochen zugegeben. Durchflussregler spielen bei der Prozesssteuerung von Bioreaktoren eine wichtige Rolle.

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Schematische Übersicht eines Bioreaktorprozesses

Die Kampagne eines Prozesses mit Zellkulturen kann bis zu drei oder vier Wochen bis zur Ernte dauern, während eine Kampagne mit Bakterienkulturen oft nur einige Tage dauert.

Auch heute noch ist es eine echte Herausforderung, den Prozess bei sensiblen Zell- oder Bakterienkulturen über diesen Zeitraum stabil durchzuführen. Dabei ist es sehr wichtig, Gase und Nährstoffe genau zu dosieren. Der Unterschied im Volumendurchfluss bei Bakterien oder Zellkulturen ist signifikant groß. Die Gas- und Additivdosierung erfolgt unter sterilen Bedingungen, um jegliche Kontamination mit unerwünschten Bakterien zu verhindern, die mit der gewünschten Bakterien- oder Zellkultur konkurrieren könnten.

Kurzgesagt, Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit bei der Zugabe der Gase und Additive sind bei Bioreaktorprozessen von entscheidender Bedeutung.

​Begasung von Bioreaktoren mithilfe von Durchflussreglern

Für die Begasung von Bioreaktoren werden typischer Weise folgende vier Gase verwendet: Luft, O2, N2 und CO2. N2 wird typischer Weise zum Kalibrieren des pO2-Sensors sowie zur Herabsetzung des O2-Gehaltes im zugeführten Gas zu Beginn eines Ansatzes gebraucht. Je größer die Anzahl an Bakterien / Zellen, desto größer der O2-Bedarf. CO2 wird typischer Weise zur Regelung des pH-Wertes in der Flüssigphase verwendet. Von daher wird ein Bioreaktor meist auf den partiellen Sauerstoffdruck dpO2 sowie auf den pH-Wert in der Suspension hin geregelt.

Die Aufnahme von O2 (und aller anderen Stoffe) durch die Zellen erfolgt diffusiv aus der Flüssigphase, von daher muss der Sauerstoff in gelöster Form in der Flüssigkeit vorliegen. Deshalb versucht man Bioreaktoren so zu betreiben, dass der zugegebene Sauerstoff (ob als O2 oder als Bestandteil der Luft) in möglichst kleinen Bläschen in die Flüssigphase eintritt und beim Durchwandern der Flüssigkeitssäule möglichst vollständig in die Flüssigphase eindiffundieren kann. Meist werden die Verteilung und Eindiffusion der zugegebenen Gasphase durch Rühren intensiviert.

Wachstumskurve einer statischen Bakterienkultur in einem Bioreaktor
Diese Abbildung zeigt eine ideale Wachstumskurve einer statischen Bakterienkultur in einem Bioreaktor

Die neuere Geschichte der Bioreaktoren

Im Zusammenhang mit der Wundbehandlung von Kriegsverwundeten des zweiten Weltkriegs begann der unaufhaltsame Siegeszug des Penicillins in der Medizin und in der Folge davon die mehr und mehr gezielte Beforschung mikrobiell erzeugter Substanzen in der Medizin. Damals wurde entdeckt, dass die technische Verwendung von Bakterien in Form von mikrobiologischen Prozessen einen Vorteil gegenüber der herkömmlicheren chemischen Synthese hat. Bei chemischen Synthesen fallen viele Nebenprodukte an, einige davon sogar in weit größeren Anteilen als die gewünschte Substanz selbst.

Bioreaktor in Benutzung, Bioprocessing, Fermentermarkt

Bei biologischen Synthesen sieht man jedoch viel höhere Anteile der Zielsubstanz. Darüber hinaus bietet die Biosynthese oft einfachere Trennmethoden. Außerdem synthetisieren Bakterien, ebenso wie menschliche oder tierische Zellen, sehr spezifische Substanzen, die mit der konventionellen chemischen Synthese schwierig oder nahezu unmöglich herstellbar sind.

Erst in den letzten 20 Jahren zugängliche und zum Teil hoch effiziente, synergistisch wirkende Faktoren der Gensequenzierung, der zur Verfügungstellung hochspezifischer Genscheren, sowie leistungsfähige Verfahren zur Isolierung von Bakterienstämmen und weitere standardisierte Verfahren haben dazu geführt, dass wir heute immer schneller und gezielter Stämme erzeugen, isolieren und vermehren können, die genau das machen, wozu sie entwickelt wurden: Spezifisch, selektiv und effizient gewünschte Substanzen zu synthetisieren.

Bioreaktoranwendungen

Biorektoren gibt es in vielen unterschiedlichen Größen und Formen. Von Kleinst-Reaktoren mit wenigen Millilitern Inhalt bis hin zu Großfermentern von bis zu 100 m³. Als Faustregel kann man davon ausgehen, dass der Sauerstoffdurchfluss bei Zellkulturen das 0,1- bis 0,15-fache und bei Bakterienkulturen das bis zu 2-fache des Arbeitsvolumens pro Minute beträgt.
 

​Lebensmittel- und Getränkeindustrie

Ob es Vitamine oder Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Alkohol oder Antioxidantien sind, auch im Bereich der Lebensmittel- und Getränkeerzeugung werden Bioreaktoren eingesetzt.

Nehmen wir Joghurt als Beispiel. Dabei handelt es sich um ein Produkt, das bei der Fermentation von Milch in Bioreaktoren entsteht. Joghurtkulturen sind Milchsäurebakterien. Ein anderes Beispiel ist Bier. Bei Bierbrauprozessen werden Hefezellen zur Umwandlung von Zucker in Alkohol verwendet. Und was ist mit Käse? Ursprünglich wurde Käse aus Milch durch Zugabe von natürlich vorhandenem Lab hergestellt, das ein Enzym aus einer Pflanze oder einem Tier ist. Heutzutage wird Lab für die Käseherstellung von Hefezellen hergestellt, die in einem Bioreaktor gezüchtet werden. All dies sind Beispiele von Bioreaktoranwendungen.

Mikroorganismen werden schon lange in der Lebensmittelproduktion benutzt. Welche Hintergründe hat nun aber der enorme Anstieg der Bedeutung der Biotechnologie seit der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts?

​Lebensmittel- und Getränkeindustrie im Bioreaktor und Fermentermarkt

Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln

Die Biotechnologie wird bei der Entwicklung und Herstellung von Medikamenten sowie bei der Vermehrung von Stammzellen immer wichtiger. Beide werden zur medizinischen Behandlung eingesetzt. Time-to-market, Kostenreduzierung und gleichbleibende Produktqualität sind auch bei der Entwicklung und Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe sehr wichtig. Daher sind die Zuverlässigkeit in der Fahrensweise der Bioreaktoren und die Möglichkeit, den Prozess von kleinen auf große Bioreaktoren zu skalieren, unabdingbare Voraussetzungen.
 

Biobasierte Chemikalien und Kunststoffe

Weitere Beispiele für biotechnologische Anwendungen sind biobasierte Chemikalien und Kunststoffe. Forscher arbeiten an erneuerbaren Kunststoffen, die mit Hilfe von Enzymen und Mikroorganismen aus organischen Materialien hergestellt werden. Es gibt bereits vielversprechende Beispiele für biobasierte Kunststoffe wie Spielzeug, Autoteile aber auch Alternativen für PET-Flaschen.

Ein konkretes Beispiel für biochemische Produktion ist die Nutzung von Mikroalgen und Sonnenlicht für die Umwandlung von CO2. Sie können unsere Application Note einer belgischen Universität über „Kontrollierte CO2-Versorgung für Algenwachstum“ hier lesen.

Application Note

​Erneuerbare Energien

Der Übergang zu nachhaltiger Energieerzeugung ist eine weitere Triebkraft, die den Einsatz von Bioreaktoren fördert. Biogas und Biokraftstoff in Form von Biomethan, Bioethanol und Biodiesel gewinnen in unserer Energieversorgung zu Hause, in der Industrie und im Verkehr an Popularität. Das Gas oder der Brennstoff entsteht durch die Fermentation von organischem Material wie Dung, Schlamm, organischen Abfällen, Gras, Mais, Zuckerrohr. Der Gärtank, der auf einer Temperatur von 38-40 °C gehalten und umgerührt wird, ist tatsächlich nichts anderes als ein Bioreaktor.
 

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